Analyse der Shedding-Prozesse bei der M1/M2 Polarisierung von Tumor-assoziierten Makrophagen (TAMs) in Glioblastomen

(Von-Behring-Röntgen Stiftung, Prof. Bartsch, Prof. Menke (JLU Gießen))
 

Tumor-assoziierte Makrophagen (TAMs) sind als somatische Zellen ein ständiger Begleiter invasiver Tumore. In der Tumor-Mikroumgebung, d.h. im Kontakt mit benachbarten Tumorzellen können TAMs je nach Signalen sowohl anti-tumorigene (M1) als auch pro-tumorigene (M2) Eigenschaften annehmen. Die Expressionsprofile von Zytokinen und anderen immunrelevanten Molekülen dienen als intrinsische Marker für die M1/M2 Polarisierung der TAMs in der Tumorbiologie. Bisher wenig verstanden ist jedoch die Zell-Zell-Kommunikation zwischen Tumorzellen und TAMs, die unter anderem auf der Proteolyse von Membranproteinen (“Ektodomänen-Shedding”) in TAMs beruht und eine wesentliche Rolle bei der M1/M2 Polarisierung (z.B. Shedding von Notch), der Tumorinvasivität  (z.B. Shedding von Zelladhäsionsmolekulen) und der Angiogenese (z.B. Shedding von VCAM) spielt. In diesem Projekt wollen wir durch eine systematische Analyse der von TAMs freigesetzten Membranproteine und der zugehörigen Proteasen der ADAM-Familie die auf Proteolyse basierenden Zell-Zell Interaktionen bei der Polarisierung von TAMs in Hirntumoren untersuchen, und es damit ermöglichen, essentielle Shedding-Prozesse in TAMs zu identifizieren. Ziel des Projekts ist es zu klären, ob durch die Modulation essentieller Shedding-Prozesse die M1/M2 Polarisierung von TAMs durch ADAM-Inhibition therapeutisch so verändert werden kann, dass eine anti-tumorigene M1 Immunantwort generiert wird.