Antithrombin-Aktivität (Innovance®)

AT ist der wichtigste physiologischer Inhibitor der Blutgerinnung. Ein Mangel ist mit Thrombophilie assoziiert, da Thrombin und FXa nicht ausreichend inaktiviert werden. AT-Mangel ist zumeist erworben, seltener angeboren. Erworbene AT-Mangelzustände können als Folge eines Verbrauchs bei frischer Thromboembolie und unter Heparintherapie, bei Verbrauchskoagulopathie oder Sepsis infolge Verlustes z.B. bei nephrotischem Syndrom, Aszites, Verbrennungen, sowie infolge verminderter Synthese bei Leberfunktionsstörungen beobachtet werden. Bei Neugeborenen ist AT physiologisch vermindert.

Beim hereditären AT-Mangel wird zwischen Typ I-Mangel (Verminderung von Aktivität und Konzentration) und Typ II-Mangel (Dysprotein, normale Konzentration mit verminderter Aktivität) unterschieden.

Zur Sicherung der Diagnose eines angeborenen AT-Mangels sind Mehrfachbestimmungen in Abständen notwendig, inklusive der AT-Konzentrationsbestimmung sowie Ausschluss einer Lebersynthesestörung, event. Sequenzierung.

Verdacht auf AT-Mangel bei Thromboembolien, Kontrolle der Substitutionstherapie mit AT-Konzentrat

# angeborener AT-Mangel

familiär, heterozygot

# erworbener AT-Mangel

chronische Leber- und/oder Nierenfunktionsstörung, insbesondere nephrotisches Syndrom, Sepsis, Verbrauchskoagulopathie, Heparintherapie bzw. frische Thromboembolie, HELLP-Syndrom

83 - 118 % Antithrombin Innovance® (Faktor Xa Methode)79 - 112 % Antithrombin

Wird als Routinetest durchgeführt.
Bei spez. Fragestellung kann Antithrombin über einen anderen Test durchgeführt werde, hierbei wird im Testansatz Faktor Xa durch das Enzym Thrombin ersetzt.

APC-Resistenz

Die APC-Resistenz ist die in unserer Bevölkerung häufigste angeborene Hämostasestörung, die mit Thromboseneigung assoziiert ist. Die Prävalenz wird mit 5 % angegeben. Ursächlich ist eine Punktmutation am Faktor V Gen (A506G), die sog. Faktor V Leiden-Mutation, in deren Folge aktiviertes Protein C aktivierten Faktor V nicht ausreichend inaktivieren kann. Das Thromboserisiko ist bei heterozygoter Anlage um das ca. 5-8fache erhöht. Bei zusätzlicher Einnahme oraler Kontrazeptiva steigt das Risiko auf das ca. 35fache an. Rauchen steigert das Risiko nochmals um das ca. 4fache.

Es gibt vermehrt Hinweise in der Literatur, dass die APC-Resistenz auch mit einem erhöhten Abortrisiko bzw. Frühgeburtlichkeit assoziiert ist.

Achtung: In ca. 5% der Patienten mit nachgewiesener APC-Resistenz im Gerinnungstest kann die Faktor V Leiden-Mutation nicht nachgewiesen werden. In diesen Fällen ist ein anderer Mechanismus ursächlich für die APC-Resistenz, z. B Vorliegen eines Lupusantikoagulanz. In der Schwangerschaft ist die Ratio physiologischerweise leicht vermindert.

Ausschluss einer Thrombophilie bedingt durch Resistenz gegenüber aktviertem Protein C (APC-Resistenz)

- bei Thromboembolien im Alter unter 65 Jahren

- bei rez. Thromboembolie und/oder bei fam. Thrombophilie in jedem

Lebensalter)

- bei Frauen mit positiver Familienanamnese vor Einnahme oraler

Kontrazeptiva

- bei Familienangehörigen bereits bekannter Anlageträger

Negativ: > 3,0
Heterozygot: 1,4 - 2,2
Homozygot: 0,9 - 1,1

Apixaban

Bestimmung der Konzentration von direkten Faktor Xa Inhibitoren, im speziellen Apixaban, im Plasma.

Die Bestimmung von Apixaban erlaubt eine grobe Einschätzung der medizinischen Wirkung im Patienten.

Argatroban

Hemoclot® Thrombin Inhibitors ist ein Gerinnseltest zur quantitativen Bestimmung von direkten Thromininhibitoren (z. B. Argatroban) im Plasma.

D-Dimere

Wenn quervernetztes Fibrin durch Plasmin gespalten wird, entstehen spezifische Fibrinspaltprodukte, die D-Dimere. Zum Ausschluss einer Thrombose verfügt dieser Test über eine hohe Sensitivität (>99%), jedoch nur über eine geringe Spezifität (> 37%). Daher eignet sich der Test hervorragend zur Ausschlussdiagnostik bei Patienten mit Verdacht auf frische Thromboembolie. Finden sich erhöhte Werte, kann eine venöse Thromboembolie, aber auch jeder andere Prozess, der mit einem vermehrten Fibrinumsatz einhergeht (z.B. akute Infektion, chron. Erkrankungen, Tumoren, postoperative Phase) ursächlich sein, so dass dann zum Ausschluss oder zur Sicherung einer Thromboembolie weitere bildgebende Diagnostik notwendig wird.

Dabigatran

Hemoclot® Thrombin Inhibitors ist ein Gerinnseltest zur quantitativen Bestimmung von direkten Thromininhibitoren (z. B. Dabigatran).

Talspiegel:
220 mg 1 x tgl. (nach 24 h) ≤ 0,096 mg/l
150 mg 2 x tgl. (nach 12 h) ≤ 0,225 mg/l

Edoxaban (Lixiana®)

Edoxaban (Lixiana®) ist ein orales Antikoagulanz für therapeutische und prophylaktische Indikation.

Spitzenspiegel nach 2 h (60 mg): 0,08 – 0,43 mg/L

Emicizumab*

Emicizumab ist ein bivalenter Antikörper, der sowohl Faktor IX als auch Faktor X bindet uns so die Aufgabe von Faktor VIII übernehmen kann. Ist zur Therapieüberwachung der erworbenen und angeborenen Hämophilie A zugelassen.

bis 10 µg/ml

Faktor-II-Aktivität Synonym: Prothrombin

Der hereditäre FII-Mangel ist als Ursache für einen pathologischen Quick-Wert selten, zumeist handelt es sich um erworbene Ursachen (Vitamin K-Mangel, Lebersynthesestörung). FII-Messung auch zur Therapiesteuerung der oralen Antikoagulation, insbesondere bei Patienten mit Antiphospholipid-Antikörpern oder FVII-Mangel.

Lebersyntheseparameter, Vitamin K-abhängig, lange Halbwertzeit (2 - 3 Tage), Abklärung Quick-Verminderung

Faktor-V-Aktivität

Zumeist erworbene Verminderung bei eingeschränkter Lebersynthese. Angeborener Mangelzustand selten, heterozygote Form eventuell mit FVIII-Mangel kombiniert, dann blutungsgefährdet! Bei hereditärer Restaktivität > 20% liegt keine Blutungsgefährdung vor. Bei erschwerter Blutentnahme deutlich erhöht.

Lebersyntheseparameter, kurze Halbwertszeit   Abklärung aPTT-Verlängerung

Faktor-V-Leiden-Mutation

Der am weitesten verbreitete, erbliche Risikofaktor für eine Thrombophilie (Thromboseneigung) ist die Faktor-V-Leiden-Mutation. Ursache hierfür ist eine Punktmutation im Gen für Faktor V. Durch den Austausch kommt es zu einer sog. APC-Resistenz, in deren Folge der Faktor V nicht mehr, wie normalerweise, durch das aktivierte Protein C abgebaut werden kann, wodurch er seine Wirkung beibehält.

Faktor-VII-Aktivität

Vitamin K-abhängig, kurze Halbwertszeit von 3-4 Std.

Abklärung Quick-Verminderung

Faktor-VIII-Aktivität

PTT-Verlängerung bei angeborenem Mangel (Hämophilie A) oder erworbenem Mangel (FVIII-Inhibitor) möglich. Eine normale PTT schließt eine Subhämophilie nicht aus!

Ein verminderter FVIII ist zumeist angeboren. Der FVIII-Mangel kann aber auch als Folge eines FVIII-spezifischen Inhibitors erworben sein. Dieses Phänomen betrifft auch Frauen (z.B. postpartal), hieran sollte immer bei einer neu aufgetretenen Blutungsneigung, insbesondere bei älteren Patienten gedacht werden.

Erhöhte FVIII-Werte sind mit erhöhtem Thromboserisiko und KHK (>200 %) assoziiert. Keine therapeutische Beeinflussung möglich.

Erhöhte Werte finden sich auch bei erschwerter Blutentnahme bzw. bei Rauchern.

Syntheseort: Leber und Endothelzelle

Abklärung aPTT-Verlängerung

Angeboren

# Hämophilie A

# Konduktorin für Hämophilie A (nicht obligat)

# von-Willebrand-Syndrom (Typ 2N)

erworben

# Inhibitor gegen FVIII

# Verbrauchskoagulopathie

# als in vitro-Phänomen bei Lupusantikoagulanz (Antiphospholipid-Antikörper)

Faktor-VIII-Inhibitor (FVIII-Hemmkörper)

-Patient mit Hämophilie A

-erworbene FVIII-Verminderung

Faktor-IX-Aktivität

Syntheseort: Leber

Vitamin K-abhängig

Abklärung aPTT-Verlängerung

angeboren

# Hämophilie B

# Konduktorin für Hämophilie B (nicht obligat)

erworben

# Vitamin K-Mangel

# Inhibitor gegen FIX

# als in vitro-Phänomen bei Lupusantikoagulanz (Antiphospholipid-Antikörper)

Faktor-IX-Inhibitor

An einen Inhibitor sollte immer gedacht werden, wenn es bei Blutern trotz prophylaktischer Faktorensubstitution zu Blutungen kommt bzw. diese trotz adäquater Therapie mangelhafte Rückbildungstendenz zeigen. Die Therapie mit Faktorenkonzentraten zeigt bei Gerinnungskontrollen nicht den gewünschten Anstieg des Faktors und/oder eine verkürzte Halbwertszeit. FIX-Inhibitoren treten als Nebenwirkung der Substitutionstherapie mit FIX- Konzentraten bei Patienten mit Hämophilie B auf. Erworbene Inhibitoren bei zuvor gerinnungsgesunden Patienten sind eine absolute Rarität.

Achtung: Die Inhibitorentwicklung kann mit allergischen bzw. anaphylaktoiden Reaktionen auf das FIX-Konzentrat einhergehen.

- Patient mit Hämophilie B und V.a. Hemmkörper

- erworbene FIX-Verminderung

Faktor-X-Aktivität

Quick-Verminderung bei Mangelzuständen.

Vermindert z.B. bei Lebersynthesestörung, Vitamin K-Mangel, Amyloidose oder selten hereditär (bei Neugeborenen altersentsprechende Normwerte beachten), dann eventuell peripartal starke Blutungsneigung (z.B. Hirnblutung).

Syntheseort: Leber

Vitamin K-abhängig

Abklärung Quick-Verminderung

Faktor-XI-Aktivität

PTT-Verlängerung bei angeborenem Mangel (selten bei Kaukasiern)

Blutungsneigung abhängig vom Schweregrad und der zugrundeliegenden Mutation (molekulargenetische Analyse im Bedarfsfall möglich, externer Anbieter).

Syntheseort: Leber

Abklärung aPTT-Verlängerung

Faktor-XII-Aktivität

aPTT-Verlängerung bei Mangelzuständen. (schweren Formen > 160 sec!)

Häufig angeborener Mangel, der weder heterozygot noch homozygot mit einer Blutung einhergeht trotz deutlich verlängerter aPTT. Präoperativ besteht keine Indikation zur Gabe von Frischplasma!

Erworbener Mangel bei Kontaktphasenaktivierung (z.B. extrakorporaler Kreislauf) möglich.

Syntheseort: Leber

Abklärung aPTT-Verlängerung

Faktor-XIII-Aktivität

Der schwere, hereditäre FXIII-Mangel ist eine seltene Gerinnungsstörung. Bei jeder unklaren Blutungsneigung, insbesondere postoperativer Blutung nach initial blutungsfreiem Intervall, Wundheilungsstörung mit pathologischer Narbenbildung, bei Neugeborenen mit Nabelblutung oder Hirnblutung sollte ein FXIII-Mangel ausgeschlossen werden.

Erworbene FXIII-Mangelzustände werden z.B. bei Lebersynthesestörungen, Verlust- bzw. Verbrauchskoagulopathie, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa) und ausgedehnten Brandverletzungen beobachtet.

Der FXIII ist für die Stabilisierung des Fibrinnetzes notwendig.

Ein Mangel wird nicht durch die Gerinnungsteste Quick, PTT und TZ erfasst, da die Fibrinbildung nicht gestört ist.

Eine klinisch relevante Erniedrigung liegt im allgemeinen erst bei Werten <30 % vor. Substitutionstherapie mit FXIII-Konzentrat möglich.

Wichtig: Die Aktivität des FXIII kann bei sehr niedrigen und bei sehr hohen Konzentrationen an Fibrinogen messbedingt falsch niedrig gemessen werden.

Syntheseort: Leber und monozytäre Zellen des KM

lange Halbwertszeit von ca. 5 Tagen

Vorkommen: Plasma, Megakaryozyten, Plazenta

Fibrinmonomere (FM-Test)

Verbrauchskoagulopathie, DIC, Hyperfibrinolyse;

unklare, schwere postoperative Blutung

Fibrinogen Aktivität (funktionell) n. Clauss

Der angeborene Fibrinogenmangel ist selten. Die kongenitale Afibrinogenämie bzw. Hypofibrinogenämie ist mit einer schweren Blutungsneigung assoziiert. Bei der sogenannten Dysfibrinogenämien liegt eine normale immunologische Konzentration mit verminderter Aktivität vor. Hier sind verschiedene Varianten beschrieben worden, die je nach Mutationstyp mit Blutungsneigung-, Thrombose- bzw. Abortneigung und Wundheilungsstörung assoziiert sind.

Laborchemisch sind die folgenden Parameter für die Diagnostik wichtig: Fibrinogen funktionell (n. Clauss, Fibrinogen immunologisch, Thrombinzeit, Reptilasezeit). Im allgemeinen ist der Quick-Test sensibler als die PTT, um eine Dysfibrinogenämie anzuzeigen.

Der erworbene Fibrinogenmangel ist Folge verminderter Synthese (Leberfunktionsstörung); vermehrten Verbrauchs (z.B. Verbrauchskoagulopathie, Fibrinolysetherapie, Chemotherapie, Hyperfibrinolyse), vermehrten Verlustes (z.B. Aszites, ausgedehnte Wundflächen, Brandwunden, Verlustkoagulopathie, Lipidapherese).

Langfristig erhöhte Fibrinogenwerte werden als Risikofaktor für thromboembolische Ereignisse, angesehen. In der Schwangerschaft steigt das Fibrinogen physiologischerweise an bis ca. 8 g/l peripartal. Mit zunehmendem Alter steigt das Fibrinogen ebenfalls.

Zur diagnostischen Abklärung eine Hypo- /Dysfibrinogenämie sind weitere Teste notwendig (s.u. "Fibrinogen funktionell“)

Präoperatives Screening zur Erfassung bzw. zum Ausschluss einer Blutungsneigung durch Hypo/Dysfibrinogenämie

Therapieüberwachung bzw. Steuerung bei fibrinolytischer Behandlung

# angeborener und erworbener Fibrinogenmangel bzw. Dysprotein

# Leberparenchymschäden

# Verbrauchskoagulopathien

# Akute-Phase-Protein bei z.B. jeder Entzündung, postoperativ

# Schwangerschaft (physiologisch) erhöht

Fibrinogen-Konzentration (immunologisch)

Zur Bestätigung eines funktionell verminderten Fibrinogens

Zur DD zwischen Hypo- und Dysfibrinogenämie

Fondaparinux

Die Bestimmung von Fondaparinux erlaubt eine grobe Einschätzung der med. Wirkung im Patienten.

Gerinnungsstatus

Fibrinogen, PTT, Quick = TPZ

s. u. den Einzelparametern

Bei unauffälliger Eigen- bzw. Familienanamnese als präoperative Untersuchung mit Bestimmung der Thrombozytenzahl ausreichend, um Blutungsgefährdung zu erkennen.

Störungen der primären Hämostase (z. B. von-Willebrand-Syndrom, Thrombozytenfunktionsstörung) und FXIII-Mangel werden nicht erfasst.

Heparin-Spiegel (LMW-Heparin) (Anti-Faktor Xa-Einheiten)

Die Spiegelkontrolle ist für die Prophylaxe allgemein nicht notwendig (Ausnahmen: Schwangerschaft, Niereninsuffizienz).

Eine Interpretation bzw. Therapieempfehlung ist nur möglich, wenn Angaben über den zeitlichen Abstand zwischen Blutentnahme und letzter s.c. Injektion vorliegen.

Blutentnahme zur Kontrolle des Minimal-Spiegels direkt vor der s.c. Injektion, zur Kontrolle des Maximal-Spiegels 3-4 Stunden nach der s.c. Injektion.

Blutentnahme nicht aus heparinisierten Zugängen oder am Arm einer laufenden Heparin-Infusion.

Therapiekontrolle für jedes niedermolekulare Heparin bei

- Herzklappenpatienten

- Schwangerschaft

- Adipositas permagna

- niereninsuffizienten Patienten

- Tumorpatienten

- Kinder, insbesondere Neugeborene

therap. Bereich: 0,40 - 0,90 U/ml

prophyl. Bereich: 0,10 - 0,39 U/ml

INR (International Normalisierte Ratio)

Lupusantikoagulanz (LA)

(LA-aPTT, LA Screen, LA-Bestätigungstest, dVV-Test)

Das Phänomen des Lupusantikoagulanz wurde zuerst bei Patienten mit SLE beschrieben, diese fielen durch eine PTT-Verlängerung auf, daher der Name Antikoagulanz. LA sind Antikörper gegen Phospholipidoberflächen. Die Betroffene haben ein erhöhtes Thromboserisiko.

In einem Thrombosekollektiv sind sie die häufigste erworbene Ursache und erklären ca. 20% aller Thrombosen, Auslöser: Infektionen, Medikamente. Um dieses Phänomen zu erfassen sind mehrere Teste notwendig, für jeden positiven Screeningtest wird ein Bestätigungstest gefordert. Siehe auch unter "Antikörper gegen Anti-Cardiolipine und Anti-beta-2-Glykoprotein“.

Aufgrund des positiven Testergebnisses kann nicht unterschieden werden, ob es sich um ein primäres oder sekundäres Antiphospholipid-Syndrom handelt, so dass ggf. weiterführende immunologische Diagnostik (z.B. ANA) anzuraten ist.

Symptomatische Patienten benötigen eine orale Antikoagulation mit Ziel-INR 2,5-3.5, um Rethrombosen effektiv zu verhüten

- V.a. Antiphospholipid-Syndrom

(venöse und arterielle Gefäßverschlüsse, Thrombozytopenie

(selten), rezidivierende Aborte)

- SLE und andere Kollagenosen, Autoimmunerkrankungen,

- Präeklampsie, HELLP-Syndrom

- Migräne

- Abklärung einer PTT-Verlängerung (v.a. Kinder)

- falsch positive Luesserologie,

- Abklärung einer Thrombophilie

negativ

(Beurteilung anhand der Gerinnungszeiten und Ergebniskonstellation der angegebenen Teste)

Multiplate - Thrombozytenfunktionstest

Die Thrombozytenfunktionsuntersuchung durch Impendanz -Aggregometrie ermöglicht den Nachweis der Aspirin- und Clopidogrel-Wirkung. Patienten, die eine verminderte Wirksamkeit aufweisen, können durch die Untersuchungen erkannt und einer geänderten Medikation zugeführt werden

ADPtest 48-126 AUC/U

TRAPtest: 90-152 AUC/U                                     

Hyperhomocysteinämie (MTHFR C677T und A1298C Mutationen)

Die Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) ist mitverantwortlich für den Abbau von Homocystein, einem Eiweißabbauprodukt im Blut. Homocystein wirkt bei erhöhtem Spiegel schädlich auf die Innenschicht der Gefäße, erleichtert die Anlagerung von LDL-Cholesterin und führt so bei erhöhten Werten im Blut zu einem deutlich erhöhten Risiko von Gefäßverschlüssen sowohl der Arterien als auch der Venen. Träger eines MTHFR-Polymorphismus können, müssen aber nicht einen erhöhten Homocysteinspiegel aufweisen. Patienten, die einen normalen Homocysteinspiegel haben, tragen kein erhöhtes Risiko für Gefäßverschlüsse.

Plättchenfunktionsanalysator PFA 100

- Globaltest zur Prüfung der primären Hämostase (Thrombozytenfunktion)

- Screening bei Blutungsneigung, Hämatomneigung, intra-, postoperative

Blutung (insb. perioperative Blutungsneigung ohne Hinweis auf

plasmatische Gerinnungsstörung)

- primäre Hämostasestörung (verlängerte Blutungszeit)

- Therapiekontrolle von ASS.

- Therapiekontrolle von Clopidogrel

- Therapiekontrolle bei Behandlung mit DDAVP (Minirin)

- Prüfung der Thrombozytenfunktion im Rahmen der vWS-Diagnostik

Verschlusszeiten:

Messzelle ADP: < 119 s

Messzelle Epinephrin: < 142 s

Für eine valide Untersuchung muss der Hämatokrit über 30% liegen und die Plättchenzahl >50.000/ µl.

Bei Medikamentenüberprüfung muss das Medikament angegeben werden.

Plasmatauschversuch

Es erfolgt eine PTT-Messung in unterschiedlichen Mischungen des Patientenplasmas mit Normalplasma. Der Test dient zur orientierenden Unterscheidung zwischen einem Faktorenmangel (z.B. Hämophilie) bzw. eines Inhibitors als Ursache einer PTT-Verlängerung.

Da relativ viel Plasma benötigt wird, eignet sich der Test schlecht zur Abklärung der PTT-Verlängerung bei Kleinkindern

Plasminogen-Aktivität

Plasminogen ist das Schlüsselenzym der Fibrinolyse. Durch Plasminogenaktivatoren (z.B. t-PA) erfolgt die proteolytische Umwandlung von Plasminogen zu Plasmin. Dieses bindet sich an polymerisierte Fibrinfäden und spaltet sie. Die kleinsten Untereinheiten sind die D-Dimere. Freies Plasmin wird durch seinen Inhibitor a₂-Antiplasmin sofort abgebunden.

Der Plasminogenmangel ist meist erworben bei verminderter Synthese (Leberfunktionsstörung) oder infolge eines vermehrten Umsatzes bei systemischer, fibrinolytischer Therapie bzw. im Rahmen frischer Thrombosen. Ein Plasminogenmangel geht mit einem erhöhten Thromboserisiko einher, da das fibrinolytische Potential vermindert ist und zählt zu den sehr seltenen Ursachen der hereditären Thrombophilie.

Eine Plasminämie mit Blutungsneigung wird bei der AML beschrieben.

# Leberparenchymschäden

# disseminierte intravasale Gerinnung

# fibrinolytische Therapie

# Hereditäre Thrombophilie

# Östrogene, anabole Steroide

# orale Kontrazeptiva

# Schwangerschaft

Protein C-Aktivität

Der hereditäre Protein C-Mangel gehört zu den selteneren Ursachen einer Thromboseneigung, in Thrombosekollektiven wird die Prävalenz mit 5% angegeben, in der Normalbevölkerung liegt sie <1%. Es ist von einem ca. 10fach erhöhten Thromboserisiko auszugehen. Man unterscheidet verschiedene Defekte:

Typ I - quantitative und qualitative Verminderung,

Typ II - Dysprotein, nur qualitative Verminderung, daher ist neben der funktionellen auch die immunologische Bestimmung notwendig. Bei Patienten unter oraler Antikoagulation ist Protein C ebenfalls vermindert, so dass die Diagnose Protein C-Mangel dann nicht gestellt werden darf. Hier kann eine Familienuntersuchung oder die molekulargenetische Analyse zur Diagnosestellung führen.

Syntheseort: Leber, Vitamin K-abhängig, kurze Halbwertzeit (4 - 6 Stunden)

Thrombophilie-Diagnostik

# hereditärer Protein-C-Mangel

- homozygote Form (Protein C: < 1%): Purpura fulminans,

schwere Thrombosen, auch arteriell, perinatal

- heterozygote Form (Protein C: <65 %)

CAVE: Marcumar-Nekrosen

# erworbener Protein-C-Mangel

- orale Antikoagulation

- Vitamin-K-Mangel, alimentär

- frische Thromboembolie

- Leberfunktionsstörung;
- DIC

- Meningokokken-, Pneumokokken- Sepsis

- Salmonellen-, Windpocken- Infektion

- M. Crohn, Colitis ulcerosa im akuten Schub

Protein S - frei

Protein S ist Cofaktor für den Inhibitor Protein C. Der hereditäre Protein-S-Mangel gehört zu den selteneren Ursachen einer Thromboseneigung, in Thrombose-kollektiven wird die Prävalenz mit 5% angegeben, in der Normalbevölkerung liegt sie <1%. Es ist von einem ca. 10fach erhöhten Thromboserisiko auszugehen. Protein S kommt in zwei Formen im Plasma vor, 60% sind gebunden an C4-Bindungsprotein (Akute-Phase-Protein) und 40% in der freien, gerinnungsaktiven Form. Aufgrund dieser Besonderheit sind vielfältige erworbene Ursachen für eine Verminderung des freien Protein S zu berücksichtigen. Beim hereditären Protein S Mangel werden verschiedene Defekte unterschieden:

Typ I - quantitative und qualitative Verminderung

Typ II -Dysprotein, nur Verminderung des freien Protein S

Typ III - Verminderung der Aktivität und des freien Protein S.

Bei Patienten unter oraler Antikoagulation ist das freie Protein S vermindert, ebenso in der Schwangerschaft und bei hormoneller Kontrazeption, so dass hier die Diagnose eines Protein-S-Mangels nicht gestellt werden kann. Ggf. ist zur Diagnosesicherung eine Familienuntersuchung oder die molekulargenetische Analyse anzustreben.

Syntheseort: Leber, Vitamin K-abhängig

Thrombophilie-Diagnostik

V hereditärer Protein S-Mangel
- homozygote Form (Protein S: <1%): Purpura fulminans,
schwere Thrombosen, perinatal (Einzelfälle publiziert)
- heterozygote Form (Protein S: <50%): Thromboseneigung

V erworbener Protein S-Mangel
- orale Antikoagulation
- Vitamin K-Mangel, alimentär
- frische Thromboembolie
- Leberfunktionsstörung
- disseminierte intravasale Gerinnung
- Meningokokken, Pneumokokken-Sepsis
- Salmonellen-, Windpocken-Infektion
- erworbener Inhibitor (parainfektiös)
- Schwangerschaft (physiologisch)
- orale Kontrazeptiva

Protein Z*

Bestimmung von Protein Z in Citratplasma

Blutungsneigung, rez. Aborte, Thrombophilie

Der klinisch relevante Protein Z-Mangel ist eine Rarität.

Protein Z übt zwei Cofaktor-Funktionen in Ablauf der Hämostase: einerseits formt es einen Komplex mit Protein Z-abhängigem Protease Inhibitor (ZPI), Ca++ und Phospholipiden, welcher den Faktor Xa inaktiviert. Protein Z als Kofaktor beschleunigt diesen Vorgang ca. 1000fach. Anderseits kann Thrombin nur in Anwesenheit von Protein Z an Phospholipid-Zelloberflächen angebunden und damit seine schnelle Inaktivierung verhindert werden.

Protein Z Verminderung kann eine  Blutungsneigung verursachen, aber auch eine bestehende Thrombophilie im arteriellen und auch in venösen Bereich aggravieren.

Desweiteren wird ein Zusammenhang mit Schwangerschaftskomplikationen (insbesondere Früh- (10-15te SSW 11fach erhöhtes Abortrisiko), aber auch Spätabort, IUGR, intrauteriner Fruchttod) beschrieben.

 Protein Z ist ein Vitamin-K-abhängiges Protein. Eine Untersuchung unter laufender Therapie mit einem Vitamin K Antagonisten (z.B. Phenprocoumon, Warfarin) ist daher nicht sinnvoll.

Prothrombin- Mutation G20210A (Faktor II-Mutation)

Die Prothrombin- Mutation ist nach der APC-Resistenz die zweithäufigste erbliche Thromboseneigung. Die Ursache hierfür ist eine Punktmutation im Gen für Faktor II. Durch den Austausch kommt es zu einer gesteigerten Bildung von Prothrombin, wodurch wiederum die Gerinnungsneigung des Blutes erhöht wird.

PTT (auch aPTT) aktivierte partielle Thromboplastinzeit

Eine normale PTT schließt eine Subhämophilie nicht aus.

Wenn unter Heparintherapie keine ausreichende PTT-Verlängerung beobachtet wird, sollte der Heparin-Spiegel bestimmt werden (Anti-Xa-Einheiten).

- Routineuntersuchung vor invasiven Eingriffen

- Abklärung einer Blutungsneigung

- Perioperative Überwachung des Gerinnungssystems

- Therapiekontrolle bei UF-Heparin-Therapie

- Klinische Situationen, die zu einer verlängerten PTT führen

Quick-Wert (TPZ) (Thromboplastinzeit, Prothrombinzeit, PT) – INR-Wert

Quick-Wert (nach dem Erstbeschreiber der Methode, A. Quick, benannt). Bei pathologischem Testausfall kann es sich um eine angeborene oder erworbene Verminderung von Gerinnungsfaktoren handeln. Der Quick-Wert wird beeinflusst durch die Faktoren des Prothrombin-Komplexes FII, VII, X sowie stärkerer FV- und Fibrinogen-Verminderung.

Bei den hereditären Mangelzuständen ist der FVII-Mangel in unserer Bevölkerung die häufigste Ursache. Zumeist liegt einer Quick-Wert-Verminderung jedoch erworbene Störungen vor: Lebersynthesestörung, Vitamin K-Mangel des Neugeborenen bzw. alimentär, Einnahme oraler Antikoagulantien.

INR: Die Angabe des Quick-Wertes in Prozent für Patienten unter oraler Antikoagulation ist nicht mehr empfehlenswert, da sie methodische Unterschiede nicht berücksichtigt (unterschiedliche Messverfahren, Reagenzien und Geräte), woraus unterschiedliche Ziel-Bereiche für den Quick-Wert resultieren. Deshalb wurde weltweit der INR-Wert (INR = International Normalisierte Ratio) als Maß für die Antikoagulation eingeführt, um die Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen Laboren zu gewährleisten. Er gleicht über einen Korrekturfaktor (ISI-Wert) die laborspezifischen Unterschiede weitgehend aus.

Achtung: Die INR gilt nur für Patienten in der stabilen Phase der oralen Antikoagulation.

- Abklärung einer Blutungsneigung

- Routineuntersuchung vor invasiven Eingriffen

- Abklärung Vitamin K-Mangel

- Therapieüberwachung mit Vitamin K-Antagonisten (Marcumar, Warfarin,

Sintrom),

- Überprüfung der Lebersyntheseleistung bei Lebererkrankungen

- V.a. angeborener Mangel eines oder mehrerer Faktoren des

Prothrombin-Komplexes (FII, VII, X) bzw. FV

- Verbrauchskoagulopathie

3 ml Citratblut

1,3 ml Citratblut bei Kleinkindern

Quick-Wert: 83-118 % INR: 0,85-1,15

Ziel-INR: 2,0 – 3,0 (üblicher Therapiebereich)

2,5 – 3,5 (nach MKE oder Antiphospholipidsyndrom)

Achtung: INR gilt nur für die stabile Phase der Therapie mit Vitamin K-Antagonisten.

Reptilasezeit

- Verbrauchskoagulopathie,

- Hypo-/Dysfibrinogenämie,

- Fibrinpolymerisationsstörung

Ristocetin-Cofaktor (vWF:RCo)

Orientierender Test zur Erfassung einer deutlichen Verminderung des von-Willebrand-Faktors; zur Diagnosestellung und Klassifikation eines von-Willebrand-Syndroms sind zusätzliche Teste erforderlich.

Bei Personen der Blutgruppe O finden sich physiologischerweise leicht verminderte Konzentrationen des vWF, hier ist eine DD zum vWS nur durch wiederholte Untersuchungen im Zusammenhang mit dem klinischen Verlauf und der Familienanamnese möglich.

47,8 - 173,2 %

Rivaroxaban

Bestimmung der Konzentration von direkten Faktor Xa Inhibitoren, im speziellen Rivaroxaban, im Plasma.

Thrombelastogramm
In modifizierter Form als sog. Rotationsthrombelastogramm (RoTEM)

Globaltest der Hämostase, Sensitivität und Spezifität jedoch gering. Nur als ergänzende Diagnostik bei unklarer Blutungsneigung. Ersetzt nicht die Einzelmessung von Fibrinogen, Faktor XIII oder der Thrombozytenzahl.

ExTEM CT (nach 5min.) <90 sec.
InTEM CT (nach 5min.) <230 sec.
ExTEM MCF (nach 15min.) >55 mm
FibTEM MCF (nach 15min.) >10 mm
ExTEM ML (nach 60min.) <15 %

Thrombinzeit (TZ)

Die Bestimmung der Thrombinzeit erfasst die Thrombin-induzierte Fibrinbildung. Nicht geeignet für die präoperative Routinediagnostik zur Erfassung einer Blutungsneigung. Sollte immer in Kombination mit der aPTT angefordert werden. Bei Verdacht auf Hypo-/Dysfibrinogenämie sind weitere Untersuchungen notwendig

Thrombozytenaggregation (Aggregometrie nach Born)

Plättchenreiches Plasma wird mit verschiedenen Aggreganzien (ADP, Adrenalin, Kollagen, Arachidonsäure, Ristocetin) verschiedener Konzentrationen inkubiert und die Auslösung der Aggregation bzw. der Verlauf der Aggregationskurve, d.h. Abnahme der Trübung und Zunahme der Lichtdurchlässigkeit, beurteilt. Wird die Aggregometrie zur Überprüfung der Wirksamkeit anti-aggregatorischer Medikamente eingesetzt (z. B. ASS, Clopidogrel), soll die Substanz und die Dosierung mitgeteilt werden. In allen anderen Fällen sollen Leitsymptome und/oder Verdachtsdiagnosen mitgeteilt werden.

- Abklärung einer Blutungsneigung mit V.a. der Störung der primären Hämostase

(Hämatomneigung, intra-, postoperative Blutung, Petechien,

Schleimhaufblutungen)

- Therapiekontrolle aller Antiaggregantien.

- Beurteilung der primären Hämostase bei Thrombozytopenie (> 50/nl) oder

Thrombozytose (> 500/nl)

- vermehrte Aggregationsbereitschaft der Thrombozyten (arterieller

Gefäßverschluss)

- V.a. angeborene Thrombozytopathie (M. Glanzmann, Bernard-Soulier-Syndrom)

- erworbene Thrombozytopathie durch Medikamente oder Antikörper gegen

Thrombozytenmembranrezeptoren.

- Differenzierung von-Willebrand-Syndrom Typ 2A oder 2B

von-Willebrand-Faktor-Antigen (vWF:Ag)
früher: Faktor-VIII-assoziiertes Antigen

Das von-Willebrand-Syndrom (vWS) ist die häufigste hereditäre Ursache einer Blutungsneigung, es wird überwiegend autosomal dominant vererbt. Ursächlich ist ein quantitativer und/oder qualitativer Defekt des vWF. Die Prävalenz klinisch relevanter Verminderungen liegt bei 1: 5000-10.000, grenzwertige Verminderungen lassen sich in ca. 1:100 in der Bevölkerung finden. Ein Mangel wird nicht durch die Globalteste (Quick, PTT) erfasst. Es treten die Symptome einer primären Hämostasestörung auf (verlängerte Blutungszeit). Der vWF vermittelt die Interaktion der Thrombozyten untereinander und mit der defekten Gefäßwand und ist Trägerprotein für Faktor VIII im Plasma. Hierdurch erklären sich spezielle Subtypen des vWS, die mit einer Verminderung des FVIII einhergehen (Typ 2 Normandie sowie die FVIII-Verminderung bei deutlicher Verminderung des vWF. vWF wird in Megakaryozyten und Endothelzellen synthetisiert. Er ist ein großes Plasmaglykoprotein mit einer Multimerstruktur. Die verschiedenen Untereinheiten erfüllen unterschiedliche Funktionen. Auf der Grundlage der Ergebnisse der Analyse von vWF:Ag, CBA (s.u. Collagen-Bindungsaktivität), der Multimeranalyse, FVIII-Aktivität sowie der Thrombozytenzahl und -funktion (s.u. Thrombozytenaggregation, Plättchenfunktionsanalysator PFA 100) werden verschiedenen Typen des VWS unterschieden. Die Klassifikation ist wichtig, da sich hieraus unterschiedliche therapeutische Konsequenzen ergeben. Aufgrund der vielfältigen Einflussgrößen (Akute-Phase-Protein), ist eine sichere Diagnosestellung häufig erst nach mehreren Analysen möglich. Die Diagnose basiert auf wiederholt pathologischen Laborwerten, positiver Eigen- und/oder Familienanamnese. Für die Beurteilung sind Angaben zur Anamnese wichtig.

- Abklärung Blutungsneigung (intra-, postoperativ, insb. nach Zahnextraktion,

Tonsillektomie, Adenotomie; Schleimhautblutungen: Epistaxis,

Hypermenorrhoe, Hämatome nach Bagatelltrauma); Gelenkblutungen und

Weichteilblutungen nur bei den schweren Formen

- V.a. von Willebrand-Syndrom (angeboren oder erworben)

(Achtung: Blutgruppenabh. Referenzbereiche)

- V.a. erworbenes von Willebrand-Syndrom

(Hypothyreose, Vitium cordis, Aortenklappenstenosen,

Endokarditis, Angiodysplasie, lympho- oder myeloproliferative Syndrome,

Valproat-Therapie)

Achtung: bei erworbenen Formen sollte auch CBA und die Multimeranalyse erfolgen.

# Akute-Phase-Reaktion (Operation, Infektion, Stress, CA)

# Schwangerschaft, orale Kontrazeptiva

# Alter > 40 Jahre

Referenzbereiche für Kinder, inkl. Frühgeborene + Neugeborene

in Anlehnung an Andrew, Monagle, Brooker: Thromboembolic Complications during Infancy and Childhood, B. C. Decker Inc. Hamilton/London, 1990)

Weitere Referenzbereiche bitte bei dem diensthabenden Hämostaseologen erfragen.